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Covid-19, che cosa sappiamo sui vaccini

Efficacia, durata, interazioni: un quadro sui diversi vaccini candidati a fermare, o almeno a rallentare, la corsa del virus
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QUELLO PRODOTTO DA MODERNA con l'Istituto americano per le malattie infettive (Niaid) è il secondo candidato vaccino a Rna per il quale è emersa un’elevata efficacia. Altri seguiranno. Lo scenario sarà quello di più vaccini contemporaneamente presenti sul mercato.

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Quale protezione?

Non tutti forniranno identica protezione. Evitare l'infezione è cosa diversa dal prevenire la malattia con i suoi sintomi e dal mitigarla, per mettere al riparo il paziente dalle forme più gravi. L’obiettivo primario cui puntano le sperimentazioni non è tanto abbattere la contagiosità dell’individuo, e quindi di interrompere la trasmissione dell’infezione, quanto proteggerlo dalla malattia. Gli studi pre-clinici mostrano diverse capacità dei vaccini di abbattere la carica virale.
«Tutti i vaccini studiati nei macachi hanno stimolato la produzione di anticorpi con livelli simili a quelli osservati nei pazienti guariti da COVID-19, garantendo la protezione nei confronti della polmonite e l’assenza di virus nelle vie aeree inferiori» spiega Antonio Clavenna, responsabile dell'Unità di farmacoepidemiologia del Dipartimento di salute pubblica dell’IRCCS Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri, puntualizzando come «il modello dei primati non umani consente di avere una stima di quella che potrebbe essere l’efficacia nell’uomo, ma i risultati devono essere comunque valutati con qualche cautela».

Quando si guarda alla carica virale nelle vie aeree superiori, la porta d’entrata del virus, le cose cambiano. «Nel caso del vaccino di AstraZeneca/Oxford, i lavori di fase I pubblicati mostrano che la carica virale dei macachi vaccinati e infettati è invariata, non scende, e questo significa che il virus continua a replicarsi nelle vie aeree superiori» chiarisce Antonella Viola, docente di patologia generale dell’Università degli Studi di Padova e direttrice scientifica dell'Istituto di Ricerca Pediatrica – Fondazione Città della Speranza. «Dunque, grazie al vaccino l’animale non sviluppa i sintomi, ma può comunque trasmettere l’infezione perché continua a essere contagioso. Al contrario, nel caso del vaccino di Pfizer, il virus non si replica nei polmoni e neppure nel naso degli animali, in pochi giorni scompare . Questo significa che il vaccino induce un’eliminazione molto rapida del virus e l’animale non è contagioso: a essere protetta è anche la comunità».



Una bella differenza. Sulle cui ragioni, al momento, ci sono solo delle ipotesi. I due candidati vaccini, infatti, sono entrambi ad acidi nucleici, si differenziano per il vettore con cui il codice genetico viene recapitato fin dentro alle cellule: in quello di Pfizer, è un carrier liposomiale inerte, mentre AstraZeneca si serve di un vettore virale. «Da immunologa ricordo che il tipo di cellule in cui entra il vaccino fa la differenza e che il sistema immunitario agisce anche a livello locale» prosegue Antonella Viola «Quindi, possiamo ipotizzare che l’effetto dipenda dalla produzione di anticorpi Iga a livello delle mucose nasali, una barriera che blocca il virus». Oppure potrebbe dipendere da come viene disegnato il vettore o dalla porzione di proteina prodotta. Conferma Antonio Clavenna: «Queste differenze non sembrano essere dovute al tipo di approccio (per esempio, vettore virale versus vaccino a RNA), dal momento che anche vaccini che utilizzano adenovirus come vettore hanno ridotto o annullato la carica virale nel tratto rinofaringeo dei macachi, come per esempio il vaccino sviluppato da Jansenn. Non è da escludere che le differenze osservate nella capacità di “sterilizzare” le vie aeree superiori siano in parte dovute anche a differenti procedure sperimentali, per esempio nella modalità dell’inoculazione di SARS-CoV-2 negli animali e nella dose infettante. Al momento non è, quindi, possibile prevedere con sufficiente attendibilità, sulla base degli studi condotti in modelli animali, quale sarà l’efficacia dei vaccini nell’uomo».

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La potenza dell'approccio

Teoricamente, un vettore virale è efficacissimo nell’infettare le cellule. Tuttavia, l’adenovirus deve essere opportunamente modificato per evitare che l’organismo sia già in possesso di anticorpi che potrebbero così rallentarne la corsa. Vanificando, di fatto, la vaccinazione. «Uno dei potenziali svantaggi dei vaccini a vettore virale è la possibilità che si sviluppi una risposta immunitaria contro l’adenovirus che funge da vettore: questo potrebbe diminuirne l’efficacia in caso di somministrazione di più dosi o di successivi richiami. Inoltre, nel corso degli studi di fase I è stato osservato che alcuni soggetti avevano già sviluppato, prima della vaccinazione, anticorpi anti-adenovirus» spiega Antonio Clavenna. Il principale vantaggio di questi nuovi approcci genetici, dei vaccini a RNA messaggero e a vettori virali, sta nel fatto che al momento dell’identificazione del bersaglio, che per ora è la proteina Spike, possiamo rapidamente modificare il vaccino; quindi, se la proteina dovesse andare incontro a delle mutazioni in poco tempo aggiusteremmo il vaccino di conseguenza. «Ritengo che la vera scommessa sia l’approccio a RNA messaggero, questa è una scoperta eccezionale: sarà applicabile in tanti campi anche all’oncologia e svincola dalla necessità di ricorrere a un adenovirus. È un pezzetto di RNA che posso modificare a piacere in modo piuttosto rapido ed economico, qualora emergesse una variante selezionata in base alla pressione selettiva esercitata dagli anticorpi dell’ospite, fenomeno noto come “immune evasion”» dice Antonella Viola.

Come ad esempio, la variante N439K, mutazione che interessa la Spike e che sembra essere meno riconosciuta dagli anticorpi presenti nel plasma dei pazienti guariti da Covid-19, come ha mostrato un lavoro del consorzio britannico Cog-UK che, tra le altre cose, monitora eventuali mutazioni per individuare precocemente potenziali resistenze agli anticorpi. Una somma di più mutazioni riguardanti la Spike sarebbe un problema per l’efficacia del vaccino, ma ancora più problematica per gli anticorpi monoclonali. «È comunque plausibile che il vaccino andrà riaggiustato annualmente» riflette Antonella Viola. Come annualmente ci vacciniamo contro l’influenza. «Vorrei puntualizzare a chi già mi sta chiedendo se non sia pericoloso utilizzare RNA che si tratta di un pezzo di codice che non entra affatto nel nucleo ma si ferma nel citoplasma dove viene letto per produrre la proteina Spike».

La durata della protezione

Quanto alla durata, ancora non si può dire con certezza quanto si mantiene il titolo anticorpale: «Abbiamo delle osservazioni piuttosto limitate. Sulla base dei dati di fase I sembra che i soggetti dovrebbero essere protetti nei due mesi successivi. I trial clinici di fase più avanzata sono in corso da pochi mesi. Nel caso del candidato vaccino Pfizer, la protezione è stata osservata a una sola settimana dalla seconda dose di vaccino» spiega Antonio Clavenna. «Gli studi disponibili sulle persone che sono guarite da Covid-19 hanno osservato la presenza di un titolo di anticorpi elevato fino a 5 mesi dopo la malattia, anche se in alcuni soggetti i livelli si abbassano già dopo uno o due mesi. Occorre considerare che anche l’immunità di tipo cellulare potrebbe avere un ruolo protettivo e che il rischio di contrarre l’infezione potrebbe essere ridotto nonostante la presenza di bassi livelli di anticorpi. Il vaccino, anche con una durata della protezione di pochi mesi, potrebbe avere un ruolo nel ridurre la letalità e il carico sul servizio sanitario e, speriamo, nel diminuire la circolazione del virus. Nel frattempo, è possibile che aumentino le conoscenze sull’infezione, sui fattori di rischio, sul meccanismo e sulla durata della risposta immunitaria, che vengano approvati altri vaccini e che vengano identificate terapie efficaci».

Profilassi post-esposizione?

Sarà un’opzione percorribile per le persone a rischio di contrarre l’infezione? «Su questo non c’è alcun dato e dal mio punto di vista è difficile che abbia una qualche efficacia: la risposta non è elevata dopo la prima iniezione, serve la seconda iniezione a distanza di ¾ settimane. Se tra l’esposizione al virus e i sintomi passano almeno cinque giorni e il vaccino mi richiede dai sette ai 10 per avere un effetto in termini di risposta allora forse potrebbe mitigare ma molto poco» spiega Antonio Clavenna. Per questa funzione, aggiunge Antonella Viola, «ci sono piuttosto gli anticorpi monoclonali».

Interazione tra vaccini

La prospettiva di più vaccini sul mercato non esclude a priori l’eventualità di decidere l’opportunità della somministrazione di un certo tipo a un soggetto già vaccinato. «Al momento non ci sono studi di confronto tra i vaccini né sulla possibilità di somministrare vaccini differenti. In linea di massima, comunque, è consigliabile che il ciclo di vaccinazione di base sia eseguito con lo stesso vaccino. E’ possibile che eventuali richiami a distanza di tempo, se necessari, potranno essere, invece, effettuati con differenti vaccini».

La vita reale

C’è poi la real life, il fatto che a beneficiare del vaccino sarebbero, almeno inizialmente, dei soggetti del tutto diversi da quelli su cui il vaccino è stato testato. Va detto che molte aziende sottolineano uno sforzo in questo senso: Moderna si è impegnata reclutando il 40% di soggetti ad alto rischio (oltre 7000 over 65, oltre 5000 con malattie croniche e obesità) e il 37% di appartenenti a una minoranza (6mila ispanici e 3mila afroamericani); Jansenn ha fatto sapere che «il reclutamento della fase 3 assicura la rappresentanza delle popolazioni che sono state colpite dalla pandemia, quindi negli Stati Uniti prevede una rappresentanza di partecipanti neri, ispanici-latini, indiani d’America e partecipanti dell’Alaska»; AstraZeneca include soggetti affetti da malattie croniche stabili. Per Clavenna, «la numerosità di questi soggetti è molto bassa rispetto alle decine di migliaia di soggetti reclutati: la stima di efficacia del vaccino ha quindi una certezza inferiore. Il problema della vita reale rimane».

Non finisce qui

Infine, non si pensi che con l’autorizzazione alla messa in commercio dei primi vaccini sia tutto risolto. «Sia nel caso del vaccino a Rna che in quello con vettore virale, si tratta di approcci innovativi e a oggi non ci sono vaccini autorizzati. Sarà, quindi, molto importante il monitoraggio dopo l’introduzione in commercio per avere informazioni più approfondite sulla loro efficacia e sicurezza» dice Antonio Clavenna. «Il vaccino difficilmente rappresenterà, almeno nei prossimi mesi, la soluzione definitiva. Potrebbe invece costituire, insieme alle misure che dovremo continuare a mantenere come il distanziamento fisico, l’igiene delle mani, l’uso della mascherina quando necessario, un aiuto per affrontare l’epidemia senza dover intraprendere misure restrittive».